L'innovation majeure annoncée sur le nouvel opus de la saga repose non plus 1 mais 3 personnages principaux (Michael, Trevor, et Franklin), chacun avec leur histoire et leur vie indépendante, et entre lesquels le joueur peut alterner à volonté selon les situations (en mission, les changements sont partiellement scriptés).

Chacun de ces personnages que vous incarnerez continuera sa propre existence virtuelle quand vous l’aurez laissé de côté au profit d'un autre. Vous pourrez ainsi tirer avantage de leurs caractères et spécialités particulières, ou simplement coller à votre style.
 

MICHAEL, le cerveau

- Ancien braqueur, il a un accord avec le FBI : programme de protection des témoins.
- Il vit dans une villa de Rockford Hills (l'équivalent de Beverly Hills dans le jeu)
- Il est marié à Amanda, et ont deux enfants ados : Tracy et Jimmy.
- Sa famille ne cesse de dépenser ce qui l'amène à reprendre sa voie de criminel…
- C'est un leader naturel, charismatique et précis.
 

TREVOR, le casse-cou

- Ancien pilote militaire.
- Il vit dans une caravane en plein désert.
- Il fut partenaire de Michael sur quelques braquages, à l'époque.
- Drogué addict, il est toujours prêt à prendre tous les risques et jouer le tout pour le tout.
 

FRANKLIN, le spécialiste

- Le petit jeune, arnaqueur à la sauvette
- Il a rencontré Michael qui est depuis devenu sont mentor.
- Il travaille chez un vendeur de voitures de luxe (conduit une 9F, l'équivalent d'une Audi R8).
- C'est un fin sniper et un conducteur expérimenté.

Biensûr ils interragiront avec bien d'autres personnages secondaires, dont voici le descriptif des plus proches relations de nos "héros" :

- LAMAR, le pote barré de Franklin : Ambitieux mais complètement hors de contrôle.
- JIMMY, le fils de Michael : Ado blasé et paresseux, il est profite peu de son père mais beaucoup de son argent.
- RON, le meilleure ami de Trevor : Adepte des théories du complot, il vit aussi dans une caravane. Il est tellement parano qu'il se garde même à distance de Trevor.
- AMANDA, la femme de Michael : Fougueuse et jolie, elle est Michael ont un lourd passé commun qui commence à lui peser et à envenimer leur relation de couple.
- TRACY, la fille de Michael : La fille pourri-gâtée typique qui passe sont temps en shopping et dépenses superficielles.

De nombreux autre personnage biensûr ponctueront les histoires de GTA V, et des révélations sur les castings hauts en couleurs, nous permettent d'y déceler pèle même :

- Tae Wong, un truand chinois incompétent qui passe sont temps en rave party,
- Miguel Gonzales, un jeune agent du FBI d'origine mexicaine,
- Frère Adam, un moine gallois professeur de yoga,
- Ira Bernstein, une agent d'actrices cinquantenaire et borderline,
- Kevin De Silva, un gamin obèse et anxieux fan de jeux en ligne,
 

… et bien d’autres caractères bien trempés fidèles à l’esprit décalé à laquelle nous a habitué la saga… Notons également que certains personnages secondaires de GTA IV seront de retour !